心力衰竭药物治疗随机临床研究获取数据时的困难:需要改进【分析与评论】【2016年第2期】

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收藏文章 赞一个 已赞 2016-06-03 英国医学杂志中文版


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王天杰译

张健 校

中国医学科学院阜外心血管病医院


摘要

Robert Fleetcroft和同事们曾尝试进行心力衰竭(心衰)治疗相关研究的系统性综述,因为临床研究数据不公开和缺失,不能得出有效结论,必要的相关研究目前已经完成,他们在下文中讨论了他们获取临床研究数据的经验、问题及可能的解决方法。

Robert Fleetcroft和同事们曾尝试进行心力衰竭(心衰)治疗相关研究的系统性综述,因为临床研究数据不公开和缺失,不能得出有效结论,必要的相关研究目前已经完成,他们在下文中讨论了他们获取临床研究数据的经验、问题及可能的解决方法。


通过从既往已经发表的相关研究中获得病例数据以供研究者重新分析,可以使研究者获得更多相关信息以改进患者的临床预后,比如回答新的临床问题、证实新的发现,以及结合数个独立的研究进行荟萃(meta)分析以得出更可靠结论1。而且可以避免人为偏倚或者研究造假,目前获得临床试验的数据仍有很多困难,这也意味着相当部分的临床研究证据不能被进一步证实,有可能导致做出错误的结论。


针对临床研究通讯作者的调查发现,尽管理论上他们都同意分享研究数据,但他们也对这些数据能否被合理利用,以及研究者本身、基金资助者或者被研究对象的权益受到侵害等问题表示担忧2。有时,因为研究结果没有发表,所以其他人也获取不了研究数据,例如,结肠癌中的癌胚抗原研究结果直到研究完成20年后才发表,研究认为癌胚抗原监测在检测和评估转移癌中常规应用并未带来获益3。由于获得研究数据存在一定困难,造成不能够及时发现一些常用药物(例如奥司他韦、落非昔布、罗格列酮等)的有效作用或者副作用4,5,6


为了使研究数据更容易获取,一些杂志和机构发布了声明以支持所有已发表研究的数据共享1,7,8,9,10。英国医学研究机构联合会(AMRC )、欧洲医药学会、美国医药研究所都推荐研究者间进行数据共享11,12,13


在此文中我们会展示获取相关研究数据的经验,尽管许多相关研究已经发表了,但因为不能够充分获取这些数据,我们的研究目的也未达到,对此我们也提出了可能的解决方案供参考。


心衰治疗中尚无结论的难题

心衰是一个常见的问题,2013—2014年中,约0.7%的英国人被诊断为心衰14。大部分患者症状轻微,有一项研究指出,初级医疗中83%的心衰患者症状较轻微, NYHA心功能分级为Ⅰ~Ⅱ级(没有呼吸困难或者仅有运动时轻中度的呼吸困难)15。然而英国国家健康与临床优选研究所(NICE)指南推荐的心衰患者治疗建议的依据主要来自于那些二级医疗患者的临床试验,而那些研究中患者存在更严重的心衰症状16。因此,对那些初级医疗中的心衰患者,推荐的治疗药物可能并不那么有效17


我们针对NYHA分级Ⅰ~Ⅱ级患者的心衰治疗药物有效性进行了一项系统性综述,纳入了包括β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)的随机对照临床试验,2名研究者分别筛选相关的研究题目和摘要,共30项研究符合纳入标准。


寻找研究证据

在这30项研究中,28项有患者基线NYHA分级资料,但因为研究样本量限制,都不足以得出针对每一级的心功能患者的研究结论18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,2014年7月28日我们通过email联系了这些研究的通讯作者或者第一作者,向他们索取按照心功能分级的研究数据(图1)。


图1 索取更多数据的第一份邮件


12项研究没有通讯作者或第一作者的联系邮箱,但我们通过网络搜索到其中6人的联络方式,总共联络到24位作者,6份邮件因为未送达被退回,其中1位作者(2项研究)已经去世,还有3位作者离开了原单位,又再次通过网络搜索到其中2位的其他联系方式,最终仍有4封邮件未送达,对于没有邮件回复的作者,我们于2014年9月13日发出第二封邮件索取数据(图2)。


图2 联系相关研究作者的流程图



应者寥寥

共计获得6位作者回复,3位告知数据已经无法取得,1位告知研究仅纳入了一类NYHA分级的患者,1位告知"按照心功能分级进行亚组分析并不恰当,且容易得出错误结论",1位建议我们联络研究的共同作者以获得详尽数据,目前正在联络。


我们的30份请求,仅1份回应是有可能获得研究数据的,而我们原本预计这30项研究,共80450例患者,足以得出我们需要的相关结论。获取数据的障碍主要来自于以下几点:发表的研究中研究数据原本就不充分;获取数据要求被无视;拒绝分享数据;缺乏作者联络方式可能主要是由于有11项研究发表在90年代,这点尚可理解。


获取数据的困难之处

在当今信息发达的年代,我们的遭遇真的是非常令人惊讶,研究结果通常是代表了不同心功能分级患者的综合结果,导致研究结果未被充分表述,许多相关研究发表年代过于久远,上世纪90年代11篇,2000—2010年之间15篇,2010年之后仅有4篇,2013年撤回了其中1篇33,12篇没有通讯作者邮箱地址,还有6位的地址不可用。研究的作者中1位作者已经去世,另外3位告知数据已经不存在了,还有1位因为担心二次分析误导研究结论而拒绝共享数据。


我们惊讶于获得相关研究数据竟有如此之多的困难,一项纵向调查研究发现77%的通讯作者至少同意过一次研究数据共享2,有的研究者可能担心知识产权问题或者担心得出错误甚至有害的结论而拒绝共享数据2,48。我们也承认,知识产权问题可能是数据共享的一大障碍,但我们认为在改善医疗水平或公众健康的问题上,这并非不可让步。


如何应对?

因为相关心衰药物治疗的指南已经陆续发布,对心衰程度较轻患者的完全随机对照临床试验,伦理上已经很难通过了49,50,51;而且已经发表的这30项临床试验已经纳入了足够多的患者,已经没有必要再进行重复的相关研究。


已经有针对获取临床资料数据的相关改进措施正在实施中,我们同意AMRC和美国医学研究所的建议,AMRC要求对获取个人健康资料建立统一标准,同时建立标准化模型已用于数据收集和分享,并建议英国政府和欧洲一起确保数据保护相关条例的改进,从而使患者的资料能够被安全的用于研究,但对如何分享数据并未做出更详尽的指导。


美国医学研究所推荐在临床研究完成18个月以内分享所有可分析的数据13,研究基金的资助者应该建立一种符合基金条件的数据分享机制,疾病防治机构也应该将数据分享纳入研究方案或者基金资助标准的一部分,相关负责人应该通过国际间合作帮助临床研究数据充分分享,伦理委员会也应将数据分享方案作为评价临床研究利益和风险评价的一部分,而研究机构和大学应该确保研究数据能够分享。


下一步是如何实现数据分享,我们需要能够存放研究数据的中心数据库,已确保18个月之后其他研究人员能够获得相关数据。AMRC推荐英国数据档案馆或者健康研究官方机构(Health Research Authority)作为相关存储机构,英国数据档案馆已经开始提供许多观察性研究的研究数据供研究者查阅,这些工作需要基金资助机构、杂志、伦理委员会、指南制定机构的共同努力。


像NICE等指南制定机构的作用重大,如果NICE针对新型药物的指南推荐是基于不能分享的临床研究数据的结果,那是很难令人信服的。增加数据透明度十分必要,可以使人们对新型药物或者治疗技术更加充满信心。伦理委员会应该将提供研究的原始资料作为批准进行相关研究的强制性措施,英国整合研究应用系统(UK Integrated Research Application System)第52部分提及了获得原始资料的内容,但只关注了发表研究结果时需确保避开患者的个人信息。


研究基金资助者也应该在所有研究资料均公之于众或者确保完整的最终研究报告提交后,才提供最后部分的研究基金或者报酬。当然,也必须提供获得这些资料和数据所需的充足资金,同时在试验流程中也必须有获得这些数据的相关协议。相关杂志应该将研究数据作为研究结果能够发表的条件,就像现在研究能够发表需要相关伦理委员会通过一样。



BMJ 2014349g5259 doi:10.1136/bmj.g5259









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