常用中药及复方制剂的肝毒性盘点

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收藏文章 赞一个 已赞 2016-07-08 澳洲橡树屋



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肝脏作为药物代谢的主要器官,容易受到药物的损害,而中草药是由各种化学成分所组成,这些成分在体内发挥药效的同时,也有发生不良反应的可能性,甚至对肝脏造成毒性损害。重视这个问题并进行深入的研究,对于保证用药安全,减少和杜绝药源性肝病具有积极的意义。


【单味中药引起的肝损害】中草药所致的肝损伤没有特异性,其临床表现与常见肝病相似,停药后,多数肝脏损害可逆转。据文献报道,引起肝损害的常用单味中药有:黄药子、雷公藤、苍耳子、麻黄、何首乌、苦楝子、川楝子、苍术、金不换、番泻叶、槲寄生等。常见中药肝毒性的临床报道如下:


【黄药子】常用于治疗甲亢、甲状腺瘤、多发性纤维瘤等。肝中毒表现类似病毒性肝炎,主要表现为恶心、呕吐、厌油腻、尿黄,肝功能异常。天门冬氨酸转氨酶(SGOT)、丙氨酸氨基转氨酶(ALT)和胆红素升高。引发肝损害的日用量为15~36g,总量为90~3500g。发病时间为服药后6d~14周。黄药子引起肝损害的潜伏期及病情的轻重与药物的剂量有关,剂量越大,潜伏期越短,病情越重。多数患者在服药总量达500~1500g后发病。发病后肝炎症状较重,与治疗银屑病的中药引起的肝损害相似,并有死亡病例报道。


【雷公藤】引起肝损害的临床表现似急性病毒性肝炎,有乏力、纳差、恶心、呕吐、尿黄、巩膜黄染等症状,肝脏肿大,有压痛,血清转氨酶升高,胆汁瘀积明显。临床有死亡病例报道,主要死因是肝功能损害,同时合并有粒细胞减少。据报道,雷公藤片较雷公藤多甙片更易引起肝损害。


【苍耳子】中毒的潜伏期约1~10天。临床表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻或便秘及头痛头晕、抽搐、嗜睡、烦躁等消化系统与神经系统症状,继之出现肝区疼痛、肝肿大、黄疸、ALT升高及血糖降低,并可出现心、脑、肾等实质脏器的损害及广泛出血,最后死于肝、肾功能或呼吸循环衰竭。发病时间数小时至数天不等。有报道儿童服用苍耳子5~6粒即引起中毒。其急性中毒者肝脏肿大,病情迁延者肝脏轻度萎缩,包膜下有散在出血;镜下呈弥漫性改变,肝窦明显扩张,肝细胞大部分变性坏死,多数细胞核固缩破裂或溶解。口服苍耳子致药物不良反应(ADR)均发生在服药时间超过1个月以上的患者,可能与服药时间长造成积蓄中毒有关。


【麻黄】近年来麻黄被西方国家作为饮食添加剂、减肥剂或健身强壮剂等广泛应用,导致许多不良反应。1996年Yoshida等报道4例患者因服用中药麻黄方剂发生急性肝炎,其中1例63岁的妇女为暴发性肝功能衰竭,及时行肝移植术后得救。切除的肝脏显著萎缩,切面只有很小的再生结节。镜下可见广泛的肝小叶中央坏死,汇管区周围可见胆小管增生和炎症。一位女性病人服用麻黄3周引起严重急性肝炎,另一位58岁的女病人在服用麻黄4个月后发展为具有自身免疫特点的暴发性肝炎。


【鱼胆】服用青鱼、草鱼、鲤鱼、鲢鱼的鱼胆都有中毒的报道。口服鱼胆可致急性肝、肾功能损害,出现恶心、呕吐、腹痛;黄疸和转氨酶升高;少尿、无尿、全身浮肿,甚至死亡。患者多因眼、胆疾病或咳嗽、便秘而自服鱼胆,或误服鱼胆而产生中毒。临床表现轻者仅有轻度消化道症状。中毒剂量为食用1个或数个鱼胆,常于服后30分钟至数小时出现症状,1天至数日内出现肝损害。鱼胆毒素吸收后有些可导致中毒性肝病,严重者可引起肝功能衰竭,毒素主要由肾脏排泄,故可引起肾小管变性,坏死及阻塞等,发生急性肾功能衰竭,同时伴有心脏、呼吸、神经系统的损害与出血倾向,并可因肝、肾、呼吸及心脏等多脏器功能衰竭而致死。鱼胆中毒与鱼胆汁所含的胆酸、胆汁毒素、氰化物及组织胺类物质致敏有关。


【生首乌】引起肝损害的表现是轻度或中度黄疸,常因为乌发或其他目的服用首乌药材或含单味首乌的片剂所致。有人认为生何首乌用量大导致的中毒性肝病(50~100g/d),发病短,病情急,表现为乏力、纳差、恶心、呕吐、皮肤瘙痒、肝区疼痛、巩膜黄染或中重度黄染、肝脏肿大。实验室检查:ALT升高至200U/L~500U/L不等。另有报道,生何首乌可致家族性急性肝损伤。某家族同用均有黄疸发生,因此认为其发病的原因可能与患者遗传性肝脏代谢酶缺陷有关。


【苦楝子】肝中毒主要表现为:黄疸、肝肿大、肝区疼痛、恶心呕吐、腹痛腹泻、纳差等消化道症状,伴ALT升高,同时可兼见呼吸、神经及循环等系统症状和体征。中毒剂量差别很大,有报告食入果实6~8个即引起中毒性肝炎,亦有因食用苦楝子中毒致死的猪肉而引起中毒性肝炎。朱天忠总结国内有多例中毒死亡报道,多因自行驱虫而超量服用或误食所至。实验研究表明,苦楝素主要是损伤肝细胞,可见肝细胞重度肿胀,细胞核缩小,染色质融合成片,肝窦狭窄等。毒性可随单次剂量增加而增强,作用缓慢而持久,且有蓄积性。


【金不换】长期用作镇静止痛剂,未曾重视其肝毒性。Woolf等报道7例健康成人服用金不换片剂平均20周后,发生急性肝炎,表现为发热、乏力、恶心、呕吐、瘙痒、腹痛,体征有黄疸和肝肿大,停药2~30周后逐渐恢复。


【苍术】含苍术苷的苍术具有显著的肝毒性。地中海地区的儿童可因咀嚼其胶状分泌物中毒,北非地区人则常将其根浸出液用于退热、催吐、利尿或堕胎而导致中毒。苍术中毒可发生致命性的广泛肝坏死,伴有低血糖和肾功能衰竭。


【番泻叶】常用作缓泻剂,长期服用可引起肝炎。番泻叶所含番泻叶苷、大黄素等有强烈的泻下作用,多服可致腹痛、恶心、呕吐等胃肠道及中枢神经系统反应,临床有中毒的报道。长期服用轻者导致低血钾,重者导致肝硬化。可能是番泻苷经肠道细菌作用后,其分解产物的化学结构类似二羟蒽醌,后者为众所周知的损肝性泻药。


【槲寄生】据国外文献报道,槲寄生用于治疗神经衰弱、哮喘和乳腺癌等可以引起所谓的“槲寄生肝炎”。临床上出现肝炎症状及肝功能异常,停药后症状消失。


【千里光及其制剂千柏鼻炎片等】的安全性问题,近年来已引起英国药品和保健品管理机构(MHRA)关注,MHRA禁止含有千里光属内服药品的销售。2003年3月,产自中国的千柏鼻炎片在英国市场销售引起了MHRA的注意。千柏鼻炎片是含有千里光的中成药制剂,千里光是千里光属植物种类成员,该属植物含有毒性的不饱和吡咯里西啶类生物碱(PAs),诸如千里光碱、千里光菲林碱、千里光碱N-氧化物、千里光菲林碱N-氧化物,化学结构类似野百合碱。不饱和吡咯里西啶类生物碱(PAs)会对肝脏造成严重损害,导致人类肝小静脉闭塞症(VOD),需要进行肝脏移植并可导致死亡。千里光所含的吡咯里西啶生物碱是目前已知的最主要的植物性肝毒成分,其中毒症状表现为:疲乏无力、恶心、呕吐、腹胀、黄疸、尿少、腹水等,还可导致肝癌、肺癌以及畸胎等。


【解毒敛疮的外用中草药】毒性研究表明,含水解型鞣质的药物对肝脏严重损害,这些中草药是:虎杖、地榆、石榴皮、黄沧叶、酸枣根皮、五倍子、桉叶和诃子等。有文献报道,引起的肝毒性的中药,尚有砒霜、雄黄、苍耳子、蜈蚣、四叶对、苏铁、四季青、艾叶、蓖麻子、土三七、鸦胆子、白花丹参、农吉利(野百合)、防己、五色梅、丁香、土荆芥、大风子、大白顶草(含千里光生物碱)、天花粉、西门肺草、广豆根、芫花、金粟兰、决明子、贯众、肉豆蔻、白及、青黛、大黄、姜半夏、密陀僧、蒲黄、红茴香、金果榄、猫尾草、大白顶草、常山、乌头、柴胡、黄芩、望江南子、油桐子、红娘子、七叶一枝花、自消容(含野百合碱)、合欢皮、麦角(生服)、芸香、蟾蜍、穿山甲、铜绿、麝草、喜树、老虎泡叶、橡碗等。


【复方制剂引起的肝损害】中成药引起肝毒性的主要临床表现为乏力、纳差、黄疸、皮肤瘙痒、肝区疼痛、肝肿大。中医主要辨证分型为湿热壅盛、蕴蒸肝胆,湿热内蕴、肝脾失调两型。实验室检查以肝细胞损害为主,但不乏以ALP和谷氨酰转移酶(γ-GT)明显升高的胆汁淤积型肝炎。


复方制剂引起的肝损害以壮骨关节丸报道居多,其次是治疗皮肤病的克银丸、消银丸、消银片、消癣宁等,其他常见中药复方如小柴胡汤、复方青黛丸、华陀再造丸、大活络丸、追风透骨丸、天麻丸、润肤丸、脑安、益脑宁、脑力衰、消石丹、复方咳喘散、化淤丸、松刚益肝丸、昆明山海棠、消渴丸、消石丹、天麻丸、首乌片、消咳喘、安络丸、华陀再造丸、大活络丸、牛黄解毒片等多有报道。


【壮骨关节丸】引起肝损害的发病率较高,平均潜伏期为46.8天,女性多见,平均年龄57.1岁,主要不良反应为皮肤瘙痒、大便灰白和黄疸,碱性磷酸酶(ALT)和γ-谷氨酰转肽酶(GGT)明显升高,临床诊断以胆汁淤积型肝炎较多见。


【牛黄解毒丸(片)】中的雄黄毒性最强,主要成分为硫化砷,含砷约75%、硫24.9%,遇热易于分解,变成有剧毒的三氧化二砷。砷的剧毒作用在肾脏可致慢性肾炎、急性肾功能衰竭,在肾外可致脊髓和周围神经炎、胃肠炎、肝损害、皮疹等。


【复方青黛丸】在用药过程中多有肝损害等不良反应。临床主要出现全身乏力、纳差、尿黄、皮肤及巩膜黄染和肝功能异常,易被误诊为甲型病毒性肝炎,一般停服后肝功能迅速恢复正常,若重复服用后再次出现类似症状,应立即停药并禁止重复应用。治疗银屑病的中药,如复方青黛丸、克银丸、消银片等,引起肝损害的病理改变以肝细胞坏死为主。


【小柴胡汤】主要用于治疗发热、乏力和消化不良。目前在日本用于治疗门诊慢性肝病病人。服用小柴胡汤平均2个月后可引起急性肝炎。实验室检查显示停服药后2~6周恢复正常。Itoh等报道40例服用小柴胡汤治疗的患者,9例在用药过程中出现转氨酶升高及黄疸,肝组织活检证实为急性肝损害,停药后肝功能恢复正常。其中4例再次用药后,重现肝损伤,说明小柴胡汤确实能诱发急性肝炎。该方剂引起肝损伤的机制可能与柴胡和黄芩的原浆毒有关。


【六神丸】中的明雄黄含有毒性物质砷化物,长期或大量服用后会发生砷中毒,药物可在体内蓄积,引起肝脏、肾脏及多脏器损害。方中的蟾酥含有蟾酥毒,具有洋地黄样作用。


【疳积散】中所含广丹和朱砂均属有毒物质,其主要成分分别为四氧化三铅及硫化汞,超量或久服可引起小儿肝损害。


【联合用药产生的肝损害】联合用药产生的肝毒性是传统中药配伍理论难以解释的,这对中药配伍应用的作用机理提出了严峻的挑战。


【参莲胶囊与乳癖消片联合应用】有文献报道,致肝损害2例。其用药时间均较长,分别为2个月和4个月。由于中成药成分复杂,尚难以确定由何种药物导致肝损害。参莲胶囊主要含苦参、山豆根、防已、杏仁、丹参等,具有清热解毒、活血化瘀、软坚散结,适用气血瘀滞、热毒内阻而致的肿瘤。乳癖消片含鹿角、蒲公英、鸡血藤、三七、海藻、元参、红花、昆布等,具有软坚散结,活血消痈作用,适用于乳癖结块,乳痈初起,乳腺囊性增生及乳腺炎前期。从药物组成看虽无十八反、十九畏的禁忌,但其药理作用有相似之处。


【含杏仁、桃仁、白果的中成药,因其含氰甙,若与西药安眠酮、利眠宁、安定等合用】,可过度抑制呼吸中枢,并损害肝、肾功能导致不良后果。四季青、黄药子可损害肝脏,与异烟肼、四环素合用毒性作用增加,复方丹参片与争光霉素合用可促进肿瘤转移。


【药酒是含乙醇的中成药,若与鲁米那、苯妥英钠、安乃近、甲苯磺丁脲】同服,因乙醇能增加肝脏酶的活性,可使上述药物在体内代谢加速,疗效降低,加重不良反应。


【中药药性与肝毒性的关系】有研究认为,中药的四气、五味、归经及有效成分与肝毒性有一定的相关性。对常用中药的分析得出如下结论:寒性、热性药肝毒性的发生率明显高于平性及无药性记载的药物;具有苦味、辛味的药物肝毒性的发生率明显高于其他药物。咸味的药物,目前发现有3种具有肝毒性;中药归经与肝毒性的关系,以归肝、脾、肾经3类药物的肝毒性较为明显。


【中药有效成分与肝毒性的关系】引起中毒性肝损害的中药所含成分主要可分为:


1)含羟基双稠吡咯啶生物碱类的中药:野百合、千里光、土三七、猫尾草、大白顶草等;


2)含毒皂、萜类的中药:黄药子、川楝子、艾叶、贯众等;


3)含毒性植物蛋白类中药:苍耳子、蓖麻子、油桐子等;


4)含鞣质较多的中药:五倍子、石榴皮、四季青等;


5)毒蕈类。有研究认为,中药肝毒性的发生在碱类及苷类中药中均较显著。因此,在临床上慎用含萜类药物对于减少肝毒性的发生是有意义的。


中药引起肝毒性的原因很多,除了中药自身的毒性之外,与医者给药剂量、用药时间等都有关系,与患者本身体质及其地域、季节等各因素也都有关。


然而,对中药不良反应不能“谈毒变色”,有毒中药运用得当,常获良效。如斑蝥素是斑蝥所含有毒成分,可以抑制癌细胞的核酸和蛋白质合成,能刺激骨髓,引起白细胞升高,降低癌组织激素水平及影响癌细胞核酸代谢,彻底杀死癌细胞。还有资料表明,斑蝥素对乳腺癌、食管癌、肺癌、贲门癌、肠癌及肝硬化等也有一定疗效。砒霜经科学方法精制纯化成注射液,具有选择性对肝细胞有诱导凋亡作用而不损伤正常细胞。公认的“毒药”经过科学合理用药一样可以造福人类。在中医药理论指导下,科学地、合理地应用中药,完全可以减少和防止药物的不良反应。故提高临床医生用药水平,辨证施治,依法遣方用药,因人、因地、因时用药,是减少中药肝毒性发生的重要措施。


——王秀娟,许利平,王敏,首都医科大学中医药学院


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