延长寿命 逼癌细胞自杀 深度解析诺贝尔医学奖得主成就

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收藏文章 赞一个 已赞 2016-10-04 加拿大第一生活


2016诺贝尔生理学或医学奖授予了日本分子细胞生物学家大隅良典, 表彰他为阐明细胞自噬过程背后的基本原理而做出的贡献。大隅良典是第四位获得诺贝尔生理学或医学奖的日本科学家。



那么大隅良典所研究的细胞自噬作用到底是什么呢?它是细胞维持正常功能的关键:清除细胞内的“垃圾”、病原体,防止细胞非正常死亡。自噬作用一旦失常,疾病就会接踵而至。现在,科学家准备恢复病变细胞的自噬作用,让它们吞掉疾病。



科学家常常会在研究中突然发现,一些原本以为不重要的分子或细胞活动,其实对人体健康有着非常重要的影响。这些分子或细胞活动不仅普遍存在于人体中,而且正因为普遍存在的特性,才在各种正常及病理状态下发挥作用。




自噬作用(autophagy)是一个非常简单的细胞活动,字面上也很好理解:自己吃自己。总体上看,动物细胞是一个三层结构:最外面是细胞膜,中间是细胞质,细胞核被包裹在最里面。


大部分功能性细胞器和生物分子都悬浮在细胞质中,因此,很多细胞活动都在细胞质中进行。由于生理生化反应多而复杂,经常产生大量残渣,致使细胞活动受到影响甚至停滞,在这种情况下,自噬作用就非常重要:将淤积在细胞质中的蛋白质等代谢残渣清除掉,恢复正常的细胞活动。


清理细胞质能让细胞重获新生,对于神经细胞这类不可替换的细胞来说,这个过程尤为重要。神经细胞一旦分化成熟,就会保持当前状态,直到母体生物死去,它们没有其他方式来恢复和维护自身功能。


细胞生物学家还发现,自噬作用还能抵御病毒和细菌的侵袭。任何躲过细胞外免疫系统,通过细胞膜进入细胞质的异物或微生物,都可能成为自噬系统的攻击目标。


不论自噬过程启动过慢还是过快,或者出现功能障碍,都将导致可怕的后果。数百万克罗恩病(Crohn’s disease,一种炎症性肠病)患者的患病原因,可能就是因为他们的自噬系统出现缺陷,无法抑制肠道微生物的过度生长;大脑神经细胞自噬系统的崩溃,则与阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)和细胞衰老有关。




即使自噬系统运作良好,它仍可能对人体不利。当癌症病人接受了放疗及化疗后,自噬系统可能救活奄奄一息的癌细胞,使癌症无法根治。有时,自噬系统会为了生物体的整体利益,将病变细胞去除,但它偶尔又会热心过度,去除一些重要细胞,完全不理会这样做是否符合生物体的整体利益。


过去10年,研究人员对自噬作用的机制已有了深入了解。基于这些认识,我们对细胞的运作机理更为了解,科学家也可能因此设计出控制自噬作用的药物。如果能人为控制自噬作用,很多医学难题也许就能迎刃而解,延缓衰老也不再是一个梦。


细胞中的清洁工


生物学上,多种生理过程都与“自噬”相关,但我们这里所讲的,是迄今研究得最清楚的一种自噬作用——巨自噬(macroautophagy)。当细胞质中的蛋白质、脂肪分子形成一片一片的双层膜结构,巨自噬过程就开始了。


膜结构会自动卷曲,形成一个具有开口的小球,把周围的细胞质“吞”进去。此后,小球的开口逐渐封闭,成为自噬体(autophagosome),并向溶酶体(lysosome,细胞的废料处理工厂)靠拢,与之融合,把包裹着的分子倒入溶酶体的“消化液”中。经过消化,尚可利用的分子碎片将被送回细胞质,循环利用。




进化之初,自噬作用可能是细胞在养分不足时作出的反应,也可能是最原始的免疫反应,或两者皆是。但是,细胞为什么需要饥饿胁迫反应?试想一下,缺乏食物时,生物体会有怎样的反应:它的生理活动肯定不会立即停止,而是开始分解体内储存的营养物质。最先被分解的是脂肪细胞,如果一直没有食物供应,肌肉细胞最终也会被分解,为基本的生理活动提供能量。


同样,当细胞缺乏养分时,它们也会分解自己的一部分,维持基本的生理活动。不论细胞的养分是否充足,自噬体始终处于活跃状态,也就是说,它一直在一点一点地吞噬细胞质,不断更新细胞质中的各种组分。


但是,如果遇到养分不足、缺氧、生长因子缺乏等特殊情况,细胞就会组装更多的自噬体。因此,当细胞缺乏养分时,自噬体的活动就会增强,将细胞质中的蛋白质和细胞器(不管其功能正常与否)分解成可利用的养分和能量。


如果自噬作用确实是从饥饿胁迫反应进化而来,那么在很早以前,它可能就是细胞不可缺少的一种功能。细胞有时会错误地装配功能性蛋白质,使这些蛋白完全丧失功能,造成更严重的功能障碍。


因此,在出现故障之前,细胞就会把异常蛋白质除去——正是持续进行的自噬作用,让异常蛋白的浓度始终处于较低水平。



自噬体不仅能将受损蛋白从细胞中去除,还能除去比蛋白质大得多的细胞器,如线粒体。在细胞中,线粒体是能量工厂,它会向细胞的其他部分发出信号,引发细胞凋亡(即细胞自杀)。 


虽然细胞会因为多种原因发生凋亡,但通常是为了顾及整个生物体的利益。如果机体内细胞过多,多余细胞就必须被清除;不能发挥功能的衰老细胞也必须自我毁灭,给更年轻、更健康的细胞让出位置;当一个细胞从正常状态转变为癌细胞时,也可能被诱导自杀,因此细胞凋亡是人体内最重要的抗癌机制。


由于细胞凋亡受一系列复杂细胞活动的调控,而这些细胞活动又受到多种蛋白信号的严格调控,因此细胞凋亡又叫做细胞程序化死亡。


然而,如果线粒体出现异常,在错误时间诱发细胞凋亡,则会带来一场灾难。发挥正常功能的过程中,线粒体会产生很多副产物:活性氧、氧离子及其他氧基分子片断。


这些副产物极不稳定,受到它们的影响,线粒体可能泄漏一些信号蛋白,引发细胞调亡。换句话说,细胞中一个“零件”上的小瑕疵,也能在不经意间导致细胞死亡。偶然“牺牲”几个皮肤细胞也许没有太大影响,但如果记忆神经细胞死亡,就会造成不小的麻烦。


自噬体就是细胞中的保险装置,专门阻止上述“失误”的发生。一旦有细胞器受损,自噬体就会将它们吞掉,送至溶酶体,确保不会发生非正常细胞凋亡或坏死。


活性氧(reactive oxygen species)能与很多分子发生反应。在健康细胞中,活性氧的水平由抗氧化分子控制。然而,美国新泽西医学和牙科大学的金胜侃认为,当线粒体遭到破坏时,它们释放出的活性氧会比平时多10倍,远远超出解毒系统的处理水平。


大量的活性氧可能导致癌症,因为进入细胞核后,它们会引发基因突变。在这种情况下,自噬作用会清除异常线粒体,恢复细胞内的正常秩序。美国罗格斯大学的艾琳·怀特(Eileen White)认为,自噬作用还能减轻癌细胞中的基因损伤,有助于预防新肿瘤的形成。


自噬的“正反面”


弄清了细胞凋亡的分子机制后,细胞生物学家不久又发现,细胞还能通过其他方式自杀。自噬作用立即成为首要关注对象。一个称呼的变化就反映了这段历史:细胞凋亡也叫I型细胞程序化死亡,而自噬作用有时被称为II型细胞程序化死亡(对于这种命名方式,科学界还存在着争议)。



自噬作用能通过两种方式导致细胞死亡:一是自噬体不断消化细胞质中的组分,直至细胞死亡;另一种则是直接激发细胞凋亡。为什么防止细胞非正常死亡的生理过程,有时又会导致细胞死亡?


在这个令人困惑的问题背后,很可能藏着一个绝妙的答案。细胞凋亡与自噬作用联系紧密,两者间保持着微妙的平衡。如果细胞器的损坏程度过于严重,超出自噬作用的控制范围,细胞就不得不死亡,以维护整个生物体的利益。


随后,细胞可能以程序化死亡的方式结束生命:自噬过程一直进行,直到细胞死亡;或者发出信号,直接引发细胞凋亡,并把自噬作用作为诱导细胞死亡的备用系统。目前,最受关注但又极具争议的两个研究领域是:自噬作用与细胞凋亡如何关联;自噬作用本身是否应该被看作细胞死亡的一种途径。


那么,自噬作用到底是保证细胞健康的途径,还是诱导细胞死亡的方式?科学家对自噬作用分子机理的研究,或许能解答这个问题。细胞中,一种叫做Beclin 1的信号蛋白,能诱发细胞的自噬作用,还能与抗凋亡蛋白Bcl-2结合


这两种蛋白质的结合或分开,决定着细胞的生死。其他科学家还发现,一个名为Atg5的蛋白对于自噬体的形成至关重要,它一旦进入线粒体,就能将一个自噬反应转变成凋亡反应。


任何事物都有两面性,自噬作用也不例外。很早以前,我们就注意到,癌细胞偶尔能激发自噬作用,达到“自救”的目的。通常,抗癌疗法会诱导恶性细胞自杀,但在治疗过程中,放疗和化疗会诱发超常水平的自噬作用,赋予癌细胞抵抗治疗作用的能力。


癌细胞还能利用自噬作用,解决养分不足的问题。一般来说,只有很少的养分能进入肿瘤内部,但养分缺乏会诱发自噬作用,让癌细胞分解生物大分子,延长自身寿命。科学家因此提出了一种抗癌策略:在放疗或化疗期间,抑制肿瘤内部的自噬作用。


目前,用于这种疗法的药物已处于临床试验阶段。但值得注意的是,抑制自噬作用的同时,也可能使癌细胞内的基因突变增多,提高癌症复发的几率。要使这种疗法奏效,可能还需要对治疗策略做一些更精细的调整。


激发自噬作用


由于能清除细胞质中的残渣和失常细胞器,因此对于神经细胞这种长寿细胞,自噬作用显得尤为重要。如果自噬作用不能有效发挥,就可能引发阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病等神经退行性疾病,这3种疾病造成的大脑损坏都是不可修复的。阿尔茨海默病是最常见的痴呆症,仅仅在美国,就有450万患者。




人体衰老过程中,脂褐素(lipofuscin)会在大脑细胞中累积。这种褐色物质是脂类与蛋白质的混合物,就像老年人皮肤上出现的黄褐斑。美国内森·S·克莱恩精神病学研究所的拉尔夫·A·尼克森(Ralph A. Nixon)认为,脂褐素的累积其实是一种信号:衰老的大脑细胞已无法有效清除细胞内的异常或受损蛋白。


在阿尔茨海默病患者的神经轴突上,一种黄色或褐色色素(蜡样质,ceroid)也会不断累积。在蜡样质集中的部位,轴突会变得肿大,而阿尔茨海默病特有的淀粉样斑块则会在肿大的轴突周围形成。


到目前为止,研究人员还没有完全弄清楚,蜡样质或它的前体物质是如何损害神经细胞的。但最新研究明确显示,在阿尔茨海默病发病早期发挥作用,促使淀粉样斑块形成的酶就存在于自噬体的外膜上。


尼克森认为,在一定程度上,淀粉样斑块是由不完全的自噬作用造成的,正因为自噬作用不完全,神经细胞无法消化那些本应该被分解的物质。


利用电子显微镜,科学家拍摄到的阿尔茨海默病患者大脑中的斑块照片,证实了尼克森的观点:在最靠近斑块的那些神经细胞中,积累了大量“发育不良”的自噬体。这些斑块究竟是如何聚集在神经细胞周围的,科学家还没有定论。 


从这些结果来看,只要是促进自噬作用的措施,似乎都可能缓解阿尔茨海默病。遗憾的是,目前还没有人知道,假如一种疗法不能保证自噬体与溶酶体融合,而仅仅是激发阿尔茨海默病患者体内的自噬作用,是否会对病人有好处。不过,这样的疗法可能对亨廷顿病患者有效。


科学家发现,一种用于抑制移植器官发生免疫排斥的药物——雷帕霉素(rapamycin,也叫西罗莫司)也能诱发自噬作用。目前,研究人员正在测试,雷帕霉素能否有效激发自噬作用,去除亨廷顿病患者体内的一种有害蛋白质。



联手免疫系统


科学家还发现,自噬作用不仅能直接清除病原体,还会参与免疫反应(见下图)。为了帮助细胞消灭病原体,自噬体会把病原体或与病原体相关的物质,送至细胞膜上的Toll样受体(toll-like receptor,调控先天性免疫应答的蛋白质分子)。



正常情况下,Toll样受体与病原体的结合位点要么在细胞外,要么在某些细胞器内,因此在细胞质中,病原体不会接触到Toll样受体。


但自噬体却能把病原体及其组成部分,运载到结合位点,让Toll样受体与这些有害物质结合在一起,刺激细胞释放一种叫作干扰素(interferon)的化学物质,抑制病原体增殖。人体内的这种先天性免疫应答反应,能在第一时间抵抗感染,细胞根本不需要再做其他准备。 


自噬体也能参与特异性免疫反应,即获得性免疫(adaptive immunity)。当病毒侵入细胞质,“哄骗”细胞制造病毒蛋白时,自噬体就会吞噬某些病毒蛋白,将它们送到另一种细胞器(膜上具有一种叫做MHC II型分子的抗原呈递分子)中,进行部分销毁


MHC II型分子与病原体碎片结合后,就会被运送到细胞表面,刺激免疫系统作出获得性免疫应答。与先天性免疫应答相比,虽然获得性免疫应答所需的时间较长,但针对性和有效性却高得多。


延缓衰老


自噬作用可能还决定着人类的寿命。很多人都认为,许多疾病(包括癌症和神经性疾病)的发病几率,都会随着年龄的增长而升高。这可能是因为,年龄增大后,自噬作用的效率降低了。


按照美国阿尔伯特·爱因斯坦医学院(Albert Einstein College of Medicine)的安·玛丽亚·库尔沃(Ann Maria Cuervo)的说法,包括自噬作用在内的细胞系统,都会随着年龄的增长而逐步丧失功能,尤其是负责清除异常蛋白及细胞器的系统。它们的工作效率降低,会导致有害物质大量累积,最终引发疾病。


库尔沃认为,如果自噬作用效率降低,确实是造成年老体弱的首要因素,我们就可以解释为什么限制热量摄取,能延长多种实验动物的平均寿命了。动物摄取的食物越少(在保证基本营养供给的前提下),寿命就越长,人类可能也是如此。限制养料的供给(起始饥饿),细胞加速自噬,因此,当个体衰老时,限制热量的摄取,也许能提高自噬作用的效率。


最新研究显示,如果能阻止自噬作用的效率降低,实验动物体内就不会有受损蛋白或细胞器的累积。


我们曾以为,自噬作用只是细胞在养分不足时产生的应急反应,但现在已经意识到,它是影响人类健康的重要因素。对于自噬作用,很多科学家开始从多个角度进行研究,对认识也在不断深入。了解如何控制自噬作用,对于治疗疾病甚至延缓衰老进程,都具有重大意义。不过,能否利用好自噬作用,还取决于科学家对它的了解程度。

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