背景

幽门螺杆菌感染是胃癌发生最常见的诱因。幽门螺杆菌根治是否能降低或消除胃癌发病风险取决于根治时的风险。对于有黏膜损害和胃酸过少者，幽门螺杆菌根治可恢复泌酸。幽门螺杆菌根治后应用质子泵抑制剂（PPI）可极度减少胃酸分泌。然而，幽门螺杆菌根治后应用PPI对于胃癌发生风险的影响仍不清楚。

方法

Cheung等进行了一项人群研究以确定幽门螺杆菌根治后应用PPI是否可改变其后胃癌发生的风险¹。研究纳入了2003至2012年采用基于克拉霉素的三联疗法进行幽门螺杆菌根治的中国香港居民。研究排除了接受过胃切除手术、幽门螺杆菌治疗1年内罹患胃癌、幽门螺杆菌根治失败或根治后发生胃溃疡的患者。应用特定诊断标准来确认胃癌的发生。研究者们通过设置应用组胺2受体拮抗剂（H2RA）的患者作为阴性对照，以试图消除观察性研究内在的选择性偏倚，阴性对照患者与应用PPI者具有相同的合并症。为了进一步消除混杂因素，另外匹配了一个无幽门螺杆菌感染的应用PPI者的队列。

结果

此研究包括63 397名受试者，中位随访时间为7.6年，其间153名（0.24%）受试者发生了胃癌。校正倾向评分分析发现，与不应用PPI相比，应用PPI可将胃癌发生风险提高2.44倍[95%可信区间（CI）1.42~4.20]，而这种相关性是PPI剂量依赖(每天应用PPI可将风险提高4.55倍)和时间依赖的[应用PPI 1、2、3年的危害比（HR）分别为5.04、6.65和8.34]。即使H2RA应用更频繁，但研究者未发现其应用与胃癌发生风险之间存在相关性。当进行幽门螺杆菌根治的PPI应用者与无幽门螺杆菌感染的PPI应用者相匹配时，PPI应用可将前者的胃癌发生风险提高8.1倍。

评论

由于研究者们已最大努力地消除了偏倚，其结果是可信的¹。研究者们提示，PPI的抑酸效力比H2RA更强。虽然在结构和效力上有所不同，但所有PPI均可有效抑酸，因此这种效果不可能特指哪一种PPI。胃癌是一种炎症相关的肿瘤，由幽门螺杆菌诱发的黏膜炎症导致，具有进行性黏膜损害的特点²。炎症的严重程度与幽门螺杆菌的毒力及宿主自身炎症反应能力有关（如白介素-1多态性）²。胃癌的自然病程为典型的自胃窦向胃体的黏膜进行性萎缩，伴有壁细胞和主细胞消失和胃酸分泌减少²，并发生胃体假幽门腺化生，即黏膜中表达解痉多肽²。假幽门腺化生之间同时存在着岛状肠上皮化生。风险分级包括胃窦和胃体萎缩的程度和范围²。

胃癌归因于由幽门螺杆菌直接导致或炎症相关活性氧和氮自由基导致的遗传不稳定性³。进行性黏膜损害和广泛的胃黏膜萎缩可导致胃酸过少或胃酸缺乏和胃癌发生风险的指数式增长²。胃酸过少的环境还可使不耐酸细菌定殖在胃中并通过摄取食物和硝酸盐产生致癌物^3,4。

幽门螺杆菌根治后，胃癌的发生风险与根治时的风险相关。幽门螺杆菌根治中断了炎症-萎缩-化生-癌的级联反应，但并未逆转由幽门螺杆菌导致的遗传不稳定性²。没有幽门螺杆菌的存在，炎症抑制的壁细胞恢复功能，新的壁细胞可能出现，正常的胃酸分泌调节回归，所有这些共同增加了胃酸度。在胃黏膜未完全萎缩的患者，幽门螺杆菌根治和胃酸恢复分泌使得胃内环境不适于产生致癌物的细菌生存^3,4。存在胃酸过少或胃酸缺乏的患者应用PPI可能减弱或抑制胃酸增加的有益效应，并且加强产生致癌物的微生物组的危害，因此部分地抵消了幽门螺杆菌根治的益处^3,4。这个情况更容易发生在年龄较大的患者。我们认为幽门螺杆菌根治后持续使用PPI可能间接导致部分高危患者胃癌风险增加，根治使得这些患者中产致癌物、不耐酸微生物组的持续存在。

实践意义

此项研究提示，幽门螺杆菌根治后的PPI应用应基于实际抑酸需要。只要有可能，在残留有胃黏膜萎缩病变的患者应首选H2RA进行抗分泌治疗。

贡献者(Contributors)：All authors have read and approved the final manuscript and each meets the criteria for authorship established by the International Committee of Medical Journal Editors and verify the validity of the results reported.

资助（Funding）：This study was funded by National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (grant no. DK56338).

利益竞争（Competing interests）：DYG is supported by Public Health Service grant DK56338, which funds the Texas Medical Center Digestive Diseases Center. DYG is a consultant for RedHill Biopharma regarding novel Helicobacter pylori therapies and has received research support for culture of H. pylori and is the PI of an international study of the use of antimycobacterial therapy for Crohn′s disease. He is also a consultant for BioGaia in relation to probiotic therapy for H. pylori infection and for Takeda in relation to H. pylori therapies.

患者知情同意（Patient consent）：Not required.

来源与同行评议（Provenance and peer review）：Commissioned; internally peer reviewed.

Mimi Chang Tan, David Y Graham

Commentary on: Cheung KS, Chan EW, Wong AYS, et al. Long-term proton pump inhibitors and risk of gastric cancer development after treatment for Helicobacter pylori: a population-based study. Gut 2018; 67:28-35.